Risposta variabile al nuovo inibitore di PCSK9 Lerodalcibep in LIBERATE

MANNHEIM, Germania – La risposta al trattamento con l’inibitore sperimentale di PCSK9 lerodalcibep (LIB Therapeutics), così come con evolocumab (Repatha; Amgen), è molto variabile in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH), secondo i risultati di un nuovo studio presentato questa settimana al Congresso 2023 della European Atherosclerosis Society (EAS).

Tra i pazienti con HoFH geneticamente confermato, lerodalcibep ha ridotto i livelli di colesterolo LDL del 9,26% dopo 24 settimane di trattamento mentre evolocumab ha ridotto i livelli di colesterolo LDL dell’11,0%, una differenza non significativa.

Il ricercatore principale Frederick J. Raal, MD (Università del Witwatersrand, Johannesburg, Sud Africa), ha affermato che lo studio di fase III, LIBERATE-HoFH, aveva lo scopo di verificare se il nuovo lerodalcibep potesse produrre un effetto terapeutico migliore in una popolazione di pazienti nota per hanno una risposta altamente variabile alla terapia ipolipemizzante con anticorpi monoclonali PCSK9 come evolocumab.

"In teoria, gli anticorpi monoclonali assorbono tutto il PCSK9, ma la speranza è che, poiché lerodalcibep riduce il PCSK9 di circa il 90%, potrebbe essere stato più efficace degli altri", ha detto Raal a TCTMD. "Ciò che questo ha dimostrato è che in realtà è il paziente a determinare la risposta."

In questo studio, i soggetti che hanno risposto scarsamente a evolocumab hanno risposto scarsamente anche a lerodalcibep, ha affermato.

I risultati, tuttavia, non sono del tutto deludenti, affermano i ricercatori, notando che un quarto dei pazienti trattati con lerodalcibep e poco più di un terzo dei pazienti trattati con evolocumab hanno avuto una riduzione clinicamente significativa del 15% o maggiore dei livelli di colesterolo LDL. In una popolazione ad alto rischio che fatica a raggiungere gli obiettivi terapeutici, questo è un risultato positivo.

"Data la marcata riduzione in un terzo dei pazienti, gli inibitori di PCSK9 rimangono parte della cura standard per i nostri pazienti con FH omozigote", ha affermato Raal. "Alcuni pazienti rispondono, quindi penso che valga la pena provarlo, con una o due dosi, e vedere come reagiscono i pazienti."

Samuel Gidding, MD (Nemours Children's Hospital, Wilmington, DE), che non è stato coinvolto nello studio, ha affermato che esiste una "enorme" variabilità nella risposta agli inibitori di PCSK9 nei pazienti con HoFH, con i farmaci che funzionano per il 50% o meno degli individui.

"Ma se funzionano, sono molto efficaci", ha detto a TCTMD, aggiungendo che l'efficacia del farmaco può essere influenzata da altre terapie. “Come ha suggerito il dottor Raal, l’approccio per tentativi ed errori è davvero la strada migliore da percorrere. Non ne sappiamo abbastanza per prevedere cosa accadrà. Il rovescio della medaglia è che una volta che hai i dati, dovresti seguirli. Se sai che non rispondono a un farmaco specifico, non dovresti aver paura di sospenderli perché abbiamo molti farmaci diversi con meccanismi diversi.

Prova con inibitori PCSK9

L'HoFH è una forma rara ma molto grave di ipercolesterolemia familiare che può provocare livelli di colesterolo LDL non trattato compresi tra 400 e 1.000 mg/dl, che a loro volta portano ad aterosclerosi a esordio precoce e malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). Una dichiarazione di consenso aggiornata dell’EAS raccomanda ai medici di avviare i pazienti con una statina ad alta intensità più ezetimibe come terapia di prima linea, seguita da un inibitore di PCSK9 a 8 settimane. Se non si ottiene una risposta clinicamente significativa all’inibitore di PCSK9 dopo una o due dosi, si consiglia ai medici di interrompere il trattamento e prendere in considerazione lomitapide (Juxtapid/Lojuxta; Aegerion Pharmaceuticals) e/o una terapia diretta con ANGPTL3 (con o senza aferesi delle lipoproteine) se il paziente non è all'obiettivo.

Lerodalcibep differisce dagli anticorpi monoclonali approvati in quanto è costituito da una piccola proteina di fusione ricombinante tra un dominio legante PCSK9 e l'albumina sierica umana. L'adnectina, la proteina legante il bersaglio, si lega al PCSK9 per impedirgli di interagire con il recettore LDL; ciò impedisce quindi la degradazione dei recettori LDL responsabili dell'eliminazione del colesterolo.

Come ha sottolineato Raal, i ricercatori volevano testare il lerodalcibep nei pazienti con HoFH poiché nei precedenti studi di fase II era stato dimostrato che era altamente efficace nel ridurre i livelli di PCSK9 e colesterolo LDL.